Varias tribus indígenas poblaban Cuyo cuando llegaron los conquistadores españoles. Entre ellas se destacaban los huarpes. Las crónicas de la época de la conquista mencionan que en ese entonces había en el “país de Cuyo” entre 20 y 30 mil “naturales”. Un siglo después, este pueblo ya estaba en camino a su desaparición.

Una gran proporción de la población huarpe fue arrancada de sus hogares y llevada a trabajar a las minas de Chile. El traslado de los indígenas de Cuyo había comenzado cuando en 1551 Francisco de Villagra descubrió esta región, es decir, antes de la fundación de San Juan y Mendoza. Una vez fundadas, las provincias de Cuyo dependerían de la Gobernación de Chile, razón por la cual los traslados de indios en encomienda continuaron.

Normalmente se llevaban a los hombres; las mujeres con sus hijos quedaban abandonadas o bien los seguían y perecían en el camino. Muchos huarpes, atemorizados por esta práctica, se escondían en parajes apartados, donde también terminaban muriendo por falta de sustento.

Los pueblos indígenas sufrieron el desarraigo al ser trasladados a Chile, o porque huían para evitar la dominación española. Otros, en cambio, se asimilaron a la cultura de los conquistadores a través del mestizaje. La desaparición del indígena como grupo étnico puro, más que al exterminio, fue el resultado de la mestización y adaptación a las costumbres hispanas.

Contribuyeron también a la extinción algunas sublevaciones contra los españoles, a pesar de la naturaleza pacífica de estos pueblos. Hacia el siglo XVII, capayanes y yacampis, dominados primero por los incas y luego por los españoles, se unieron al levantamiento aborigen del noroeste argentino llamado "el Gran Alzamiento". Como este fue sofocado, los pobladores fueron desalojados a otros territorios, en los alrededores de San Juan.

Un censo de indios de 1679 indicó que en poco más de cien años, la población originaria de San Juan había pasado de varios miles a unas pocas centenas.